Paul Kagame, el presidente autocrático de Ruanda, pronuncia un discurso. Un hombre larguirucho con un traje azul oscuro, una cabeza más alto que el bastante delgado Şahin. El controvertido Kagame ha gobernado con mano dura durante 23 años. El país es estable y la economía crece de manera constante. Y es por eso que Biontech está construyendo aquí su primera fábrica africana para producir vacunas contra una amplia gama de enfermedades infecciosas, desde el Covid hasta la malaria. «Me gustaría darles las gracias, querido profesor Uğur y querido profesor Özlem», dice Kagame. «Un verdadero hito y una esperanza para millones de personas», afirmó la ministra de Asuntos Exteriores alemana, Annalena Baerbock, que llegó especialmente para el evento. Más tarde, el director del Banco Africano de Desarrollo prefiere decir poco y en su lugar canta el estribillo modificado de un hit de reacción: «Será un día brillante y soleado para África». Toda la escena parece un poco surrealista. Por la mañana, nuevos coches estatales, cubiertos con banderas, llegan al centro de congresos de Kigali, la capital de Ruanda, entran y salen personas poderosas y, entre Sahin y Türeci, siempre están tan tranquilos y despreocupados, como si estuvieran de camino a una conferencia de oncología en Bottrop. ¿Cómo llegaron aquí dos investigadores del cáncer de la Universidad de Medicina de Maguncia, en medio del escenario político mundial?
La noche anterior, durante una cena en la trastienda del restaurante italiano del hotel, Şahin intenta encontrar una respuesta. No ha comido nada desde la avena del desayuno, pero todavía tiene energía suficiente para lanzarse directamente a una discusión profunda sobre lo que Şahin llama «la gran revolución del conocimiento»: una espiral cada vez más rápida de progreso y saltos en el desarrollo, impulsada por tecnologías digitales. La investigación médica moderna está determinada principalmente por el procesamiento de datos. Los genes son leídos por computadoras y los algoritmos calculan las secuencias de proteínas. Los modelos matemáticos calculan cada vez más la biología humana hasta el más mínimo detalle. Este nuevo poder de los datos, que, entre otras cosas, ha convertido rápidamente el análisis genético de tumores en la herramienta estándar en la mayoría de los hospitales, ya ha cambiado mucho en la última década. Pero los algoritmos han estado mejorando rápidamente desde hace algún tiempo, ya que ahora funcionan con inteligencia artificial.
“Hoy todo va mucho más rápido que antes”, afirma Şahin. “Adquirir conocimientos, confirmarlos, aplicarlos”. Y esto se aplica básicamente a todos los campos de la biología, a “la ciencia de los materiales, los procesos de producción y la automatización”.
En medicina, cosas que han estado estancadas durante décadas están empezando a moverse. Medicamentos para el Alzheimer, terapias génicas, vacunas contra la malaria. Şahin y muchos científicos están convencidos de que un cambio tan fundamental afecta a todos, ya sea en África o Europa. “Hay tanto conocimiento disponible que de pronto aparecen los elementos básicos para resolver problemas que han existido durante décadas”, dice Türeci. Los dos se complementan a menudo de esta manera: llevan 22 años casados y forman una comunidad de investigación casi simbiótica. Un mini-grupo de expertos que, en la mesa del desayuno por la mañana, intercambia ideas sobre cómo las células T pueden matar las células tumorales de manera más efectiva. Luego, ambos se sumergen en sus propios mundos: como director ejecutivo, Şahin tiene que preocuparse más por las finanzas y la estrategia corporativa. Türeci, el director médico, desaparece en los laboratorios.
La vacuna de Biontech contra el Covid fue un excelente ejemplo de esa aceleración de la investigación, desarrollada en apenas un año en lugar de una década, basada en una tecnología de ARNm que casi nadie conocía antes de la pandemia. De lo contrario, no se hablará de la vacuna contra el Covid esta tarde en Kigali ni en otras reuniones que se celebrarán en Maguncia estas semanas. No porque Covid ya no les importe a ninguno de los dos, sino porque desde la perspectiva de un investigador el problema se ha resuelto: la tecnología de ARNm funciona, la vacuna cumple su propósito.
Desde el punto de vista de la investigación, el Covid está resuelto Şahin y Türeci llevan mucho tiempo pensando en el próximo problema, el más importante a largo plazo, tan grande que lo han estado pensando durante toda su vida científica: “Controlar o, idealmente, curar el cáncer no sólo por un corto tiempo, sino a largo plazo”, afirma Şahin. No sólo en algunas, sino en muchas enfermedades tumorales, incluso en estadios avanzados. Şahin y Türeci están convencidos de que este momento está a nuestro alcance, alcanzable para finales de la década. ¡Dinos qué piensas!
Lange schien das undenkbar, bis weit in die Neunzigerjahre gab es für die meisten Krebsarten keine Behandlung außer Operation und dann Chemotherapie und Bestrahlung. »Die Chemo hat oft nur geholfen, dass die Patienten ein paar Monate Ruhe hatten, aber am Ende kam der Tumor wieder und war dann resistent«, sagt Şahin. »Im Grunde haben wir bei den meisten Erkrankungen die Patienten irgendwann verloren, wenn der Tumor nicht mehr operierbar war.«
Durante la pandemia, fue fácil olvidar que Şahin y Türeci no son en realidad especialistas en vacunas, sino que han estado entre los principales investigadores del cáncer en Alemania durante décadas, pero se han especializado en el cuarto pilar del tratamiento del cáncer, la inmunoterapia. En los años 90, Şahin trabajó como oncólogo en los hospitales universitarios de Colonia y Homburg. Tras completar su habilitación, se convirtió en profesor de oncología experimental en Mainz. Entre otras cosas, sigue formando parte de la dirección del Centro Universitario de Enfermedades Tumorales de Maguncia. Türeci también se especializó en la investigación del cáncer desde un principio como becario Heisenberg de la Fundación Alemana de Investigación, más tarde como profesor en el Centro Médico de la Universidad de Mainz y como jefe de un importante grupo de investigación en el Ministerio Federal de Investigación y presidente de la Sociedad de Inmunoterapia contra el Cáncer. . En resumen: hasta la pandemia, ambos habían estado investigando el cáncer durante toda su vida científica. Y ahora han destinado casi todos los considerables recursos de Biontech a nuevas terapias contra el cáncer. En la actualidad hay 29 estudios clínicos en marcha sobre una docena de enfermedades tumorales diferentes, incluidos el cáncer de piel, el cáncer de útero, el cáncer de próstata, el cáncer de pulmón y el cáncer de colon. Se trata de un programa de investigación que las empresas farmacéuticas mundiales podrían emprender de otro modo y que se ha establecido en apenas tres años.
El cáncer no es una enfermedad, sino muchas
El cáncer no es una enfermedad, dice Şahin, sino muchas. Son similares, igualmente genéticos, pero se manifiestan de innumerables formas. La enfermedad difiere de un paciente a otro. Incluso dentro del tumor de un paciente, existen diferentes células cancerosas. Por eso una única terapia integral no funciona para muchos tipos de cáncer, al menos no a largo plazo. El objetivo debe ser la persona individual, su tumor individual, sus mutaciones y otras características genéticas, dice Şahin. Una terapia personalizada para eliminar el mayor número posible de células tumorales. Los investigadores llevan años hablando de esto, pero faltaban las posibilidades técnicas y la visión no se podía hacer realidad. Şahin está convencido de que ha llegado el momento. En los últimos tres años, desde que se hizo evidente que la vacuna corona generaría mucho dinero, Şahin ha comenzado a invertir miles de millones para transformar Biontech en una punta de lanza en la lucha contra el cáncer. Desde entonces, Biontech ha estado construyendo rápidamente nuevas instalaciones de producción, adquiriendo empresas y contratando cientos de nuevos empleados cada año, aunque ni una sola de las nuevas terapias contra el cáncer está lista. Como si Şahin no quisiera dejar la menor duda de que está verdaderamente convencido de su propia visión optimista sobre la investigación del cáncer.
Quizás también se deba a que, incluso en su vida privada, sólo puede hacer ciencia al 200 por ciento. Cuando Şahin escucha que el té chino oolong supuestamente tiene efectos antiinflamatorios, busca los estudios científicos relevantes, algunos de los cuales tienen decenas de páginas, y los lee de principio a fin. Sólo después de convencerse de la metodología y los datos clínicos, Şahin y Türeci bebieron té oolong por la mañana. ¿No es un poco molesto ya que no tiene nada más que hacer? Şahin se encoge de hombros y mira a su esposa: “En realidad, siempre lo hacemos así, sólo leemos literatura primaria y fuentes originales”. Para Şahin, esto sólo tiene una conexión marginal con la desconfianza. Cuando se involucra en algo, quiere haberlo penetrado completamente él mismo. Cuando la estadística y la bioinformática adquirieron cada vez más importancia en la medicina en la década de 1990, estudió matemáticas junto con su rutina clínica. Dado que la inteligencia artificial ha ido en aumento, ha estado programando y escribiendo sus propios algoritmos en su tiempo libre. Hasta ahora, Biontech ha ganado más de 20 mil millones de euros con la vacuna contra el coronavirus. Una suma inaudita, incluso en el mundo tecnológico y farmacéutico. Y, por supuesto, sería una oportunidad para decir: ahora estamos vendiendo al máximo y dejando que una de las grandes empresas farmacéuticas continúe con nuestra tecnología. ¿Qué obtendrían por Biontech? ¿40 mil millones de euros? ¿Más?
Y si esto le parece demasiado descabellado: en los últimos años se han vendido empresas biotecnológicas mucho menos destacadas por sumas exorbitantes, más recientemente la especialista en cáncer Seagen, que fue adquirida por Pfizer por 43.000 millones de dólares. Otros también se están preparando para el punto de inflexión del que habla Şahin. Saltar ahora que de repente están funcionando cosas que han estado esperando durante décadas y ver a otros revolucionar la medicina contra el cáncer desde la piscina de una villa en el Mediterráneo sería una idea tan loca para los dos como amputarse una pierna por diversión. . Para ellos, el dinero es ante todo un medio para alcanzar un fin: investigar con mayor libertad y a mayor escala. Esto ya era así antes de Biontech.
Bono de éxito de mil millones de euros
En 2001, Türeci y Şahin fundaron su primera empresa e intentaron por primera vez traducir su investigación sobre el cáncer en terapias concretas. La empresa se llamó Ganymed, una spin-off de la Universidad de Medicina de Maguncia, y al final se invirtieron los roles. Türeci era el director ejecutivo y Şahin era el director médico. Eran tiempos diferentes. Sin mucho capital, sin inteligencia artificial, sin miles de empleados. Y con un solo candidato a terapia: un novedoso tratamiento inmunológico contra el cáncer gástrico, que ocupa el cuarto lugar entre todas las causas de muerte relacionadas con el cáncer en todo el mundo. La tasa media de supervivencia a cinco años en Alemania es de alrededor del 36 por ciento.
Hubo mucha atención en la comunidad profesional cuando el candidato terapéutico desarrollado por Şahin y Türeci, llamado zolbetuximab, mostró resultados prometedores en pacientes en las dos primeras fases de un ensayo clínico. Tan grande que la empresa farmacéutica japonesa Astellas compró inmediatamente la pequeña empresa de biotecnología de Maguncia por casi 500 millones de euros por adelantado. Si la terapia se aprueba y va bien, habrá una bonificación adicional de éxito de casi mil millones de euros. La tercera y decisiva fase del estudio clínico, en la que se examinaron las posibilidades de supervivencia a medio plazo, duró cinco años. Los resultados finales llegaron el verano pasado. Zolbetuximab, en combinación con quimioterapia convencional para cierta forma de cáncer de estómago, redujo el riesgo de muerte en casi un 23 por ciento. Se espera su aprobación en los próximos meses. Türeci y Şahin sonríen por un momento cuando les preguntas al respecto. Comparado con Biontech, Ganímedes era sólo un globo de prueba. Şahin describe lo que sucederá en una tarde lluviosa en su oficina de Maguncia. Incluso varios miles de millones de vacunas después, sigue teniendo el mismo aspecto: armarios, escritorios y mesas de conferencias funcionales y cuadrados hechos de plástico blanco duradero. No hay antesala con asistentes, sólo un cartel en la puerta, justo enfrente del comedor. Por lo general, viene en bicicleta desde su antiguo apartamento cercano, usando una funda impermeable en su casco de bicicleta y pantalones de lluvia coloridos cuando hace mal tiempo.
Şahin toma un resaltador negro y dibuja curvas de supervivencia para pacientes con cáncer avanzado en una pizarra. La línea se desliza desde el principio: entre el 70 y el 80 por ciento siguen vivos durante el primer año. A medida que pasa el tiempo, las curvas comienzan a caer aún más: el 50 por ciento sobrevive, el 40 por ciento, el 30 por ciento después de cinco años. Este fue el caso de muchos cánceres hasta el cambio de milenio. Luego siguieron nuevos tratamientos en pasos cada vez más cortos: anticuerpos, inhibidores de puntos de control, inmunoterapias. En muchos casos, las curvas se volvieron cada vez más planas porque cada vez más pacientes respondieron a al menos una de las siempre nuevas opciones. «Hay un número cada vez mayor de cánceres en los que la curva se mantiene bastante estable incluso después de unos años», afirma Şahin. »Esto significa que esta proporción de pacientes probablemente ya no tenga que temer una recaída. Para algunos tipos de cáncer, sin embargo, la proporción es del 30 por ciento. ¿Y hacia dónde quiere llegar ahora Şahin? “Por supuesto, como todos los oncólogos aquí, hasta arriba”, dice Şahin, señalando la línea del 100 por ciento de tasa de supervivencia. «Pero eso no es posible actualmente en la mayoría de los tipos de cáncer.» Entonces su dedo índice se desliza un poco hacia abajo y se atasca entre un 70 y un 80 por ciento. «Esto pronto será posible en determinados tumores», afirma Şahin. «En muchas enfermedades tumorales, los pacientes responderán a la terapia incluso en etapas avanzadas».
¿Es ésta principalmente la esperanza del director general de una empresa que cotiza en bolsa cuya cotización de las acciones ha tenido mejores días? “No”, dice Şahin. »Muchos investigadores pueden ver la creciente revolución en la medicina del cáncer.« De hecho, en los últimos años otras áreas terapéuticas han comenzado a desarrollarse rápidamente. Tienen nombres complicados como células T receptoras de antígenos quiméricos (CAR-T) y ácido ribonucleico mensajero (ARNm), pero en última instancia tienen el mismo objetivo: ayudar al sistema inmunológico a encontrar y destruir el cáncer. En realidad, el sistema de defensa humano elimina permanentemente las células mutadas. Cuando el sistema inmunológico pasa por alto algo, se desarrolla cáncer. El hecho de que el sistema inmunológico humano pueda reforzarse con medicamentos fue un descubrimiento importante, pero aún no un golpe decisivo, porque el cáncer también es complicado. “Plástico” como dicen los oncólogos: los tumores cambian y cambian. Şahin cree que buscar una o dos armas milagrosas no tiene sentido. Está convencido de que la terapia moderna contra el cáncer debe combinar diferentes clases de medicamentos, de forma específica y planificada desde el inicio del tratamiento. Una terapia tan personalizada con varios tratamientos diferentes sería sin duda la más eficaz, los médicos lo saben desde hace mucho tiempo, pero también la más complicada y cara. Pero es la única manera, cree Şahin, de ganar no sólo las escaramuzas individuales contra el cáncer, sino toda la guerra.
En los últimos años, Şahin ha comprado todo lo que Biontech no puede desarrollar por sí solo o sólo puede hacerlo durante muchos años. La empresa con sede en Maguncia invirtió dos mil millones de dólares en una asociación con la empresa biotecnológica china DualityBio, que se especializa en un nuevo tipo de quimioterapia dirigida: los llamados conjugados anticuerpo-fármaco, o ADC para abreviar. Un anticuerpo especial dirige los ingredientes activos directamente a las células tumorales en lugar de liberarlos por todo el cuerpo como antes. Un descubrimiento que es “transformador para la medicina contra el cáncer”, afirma Şahin. Y también muchos otros: decenas de empresas están trabajando actualmente en más de 100 fármacos diferentes basados en ADC. «En los próximos cinco o seis años podrían sustituir a la quimioterapia en varias indicaciones», afirma Şahin. Las nuevas quimioterapias dirigidas ofrecen una nueva base para terapias combinadas para muchos tipos de cáncer; el concepto es simple: «Los ADC matan las células tumorales a gran escala y luego la inmunoterapia se encarga de las células restantes». Un gran paso, pero no lo suficientemente grande, «porque incluso si la medicación hace retroceder el tumor, a menudo quedan células tumorales individuales y nidos de tumores que son invisibles en la imagen de rayos X». Şahin también quiere destruir el último remanente, «no para permitir que se formen nuevas metástasis en primer lugar», sino comenzar una nueva terapia inmediatamente después de que el cirujano haya extirpado el tumor. Tratando a los pacientes inmediatamente después de la cirugía con la tecnología central de Biontech: las vacunas de ARNm.
Actúan contra el cáncer de forma similar al corona. El ARNm se utiliza para darle al sistema inmunológico del paciente una guía sobre cómo encontrar las células cancerosas. Un poco como apuntar una flecha de neón parpadeante al tumor: Hola, sistema inmunológico, por aquí, por favor. El propio cuerpo hace el trabajo de lidiar con las células mutadas: «La curación es siempre una cuestión de definición», dice Şahin. «Pero creo que muchos tumores serán controlables a largo plazo». Biontech lleva mucho tiempo investigando este tipo de vacunas contra tumores. Ésta es la única razón por la que la vacuna Covid pudo desarrollarse tan rápidamente. Simplemente se cambió el objetivo: virus en lugar de tumor. Uno de los candidatos terapéuticos más importantes de Biontech se conoce con la abreviatura BNT122 y se está desarrollando junto con Genentech, una filial de la empresa farmacéutica Roche. Está diseñado para prevenir que el cáncer de colon en etapa intermedia regrese después de la cirugía. Actualmente el estándar de atención es: cirugía, quimioterapia y luego esperar y tener esperanzas. Los oncólogos lo llaman «espera vigilante». En muchos casos esto funciona bien. Si el tumor regresa, muchos pacientes mueren.
Hay algunos indicios de que las cosas podrían ser diferentes. «Con este tratamiento pretendemos prolongar considerablemente la supervivencia libre de enfermedad, incluso en pacientes de alto riesgo con riesgo de recaída», afirma Liane Preußner, una alegre doctora que habla un dialecto de Colonia. Dirige la investigación clínica de Biontech y actualmente supervisa diez estudios en curso con vacunas de ARNm. Presta especial atención a varios cientos de pacientes con cáncer de colon, que mediante un análisis de sangre han sido identificados como de alto riesgo. Un análisis de sangre especial encontró en ellos células tumorales, aunque una tomografía computarizada no pudo detectar ningún signo de cáncer. Ahora están siendo tratados con BNT122 en un ensayo clínico. Las células cancerosas individuales se analizaron detalladamente en el laboratorio, un proceso complicado que requiere mucha potencia informática y que no era posible hace apenas unos años. Hoy en día es posible determinar exactamente qué proteínas forman un tumor y en qué se diferencian las células cancerosas de las células sanas del paciente. A continuación, se administran a la vacuna Biontech hasta 20 características de reconocimiento específicas de tumores, llamadas neoantígenos, que luego son reconocidas como extrañas por el sistema inmunológico del paciente. Esto significa: «Tenemos que producir una vacuna separada e individual para cada paciente para poder atacar estas células tumorales que flotan por ahí», afirma Preußner. BNT122 ahora también se está investigando contra otros tipos de tumores. Entre otras cosas, contra el cáncer de páncreas especialmente maligno, que provoca la muerte en casi el 90 por ciento de los pacientes. «Los tumores de páncreas inhiben el sistema inmunológico de forma muy eficaz; hasta la fecha ninguna terapia ha podido igualarlos», afirma Preußner. Los investigadores de Biontech probablemente hubieran preferido elegir un objetivo más fácil, pero Türeci y Şahin instaron a probar el principio de la vacuna precisamente donde nada ha ayudado hasta ahora. Si funciona, sería un rayo de esperanza para los pacientes en gran medida desesperados. Y también es especialmente rentable desde el punto de vista económico si se trata de la primera y única terapia. El año pasado, los oncólogos del Memorial Sloan Kettering Cancer Hospital de Nueva York publicaron los resultados iniciales del estudio. Los pacientes habían recibido anticuerpos y la vacuna después de la cirugía y posteriormente de la quimioterapia. La mitad de los 16 pacientes con cáncer de páncreas vacunados con BNT122 pudieron activar su sistema inmunológico contra el tumor. También estaban libres de cáncer después de 18 meses. Una novedad. Normalmente, el 90 por ciento de los pacientes vuelven a enfermar después de poco más de seis meses. «Esto tuvo un gran impacto», afirma Preußner. «Nadie pensó que funcionaría tan bien para el carcinoma de páncreas». Incluyéndote a ti mismo. El precio de las acciones se mueve más allá de los máximos del coronavirus. ¿No es demasiado pronto para ser optimistas? «Ya en las primeras fases se puede comprobar si existe al menos una posibilidad de lograr un alto nivel de eficacia», afirma Preußner.
Pero todos los ensayos clínicos cuestan dinero, mucho dinero. En total se necesitan varios cientos de millones de euros para desarrollar un único fármaco. Biontech se ha convertido en una empresa rica y tiene como socios a grandes empresas farmacéuticas, pero con un total de casi 40 estudios clínicos en curso, se necesita éxito pronto. El precio de las acciones se mueve más allá de los máximos del coronavirus. Şahin espera que las primeras terapias puedan estar listas para su aprobación a partir de 2026. Cuando las cosas van bien y las autoridades reguladoras ven un valor añadido especial para los pacientes. Sin embargo, para la mayoría de los ensayos clínicos se necesitarán algunos años más. Porque normalmente hay que demostrar que una nueva terapia vence al cáncer no sólo durante unos meses, sino durante varios años. Türeci y Şahin no son personas exuberantes; hablan con sobriedad y cuidado, y casi nunca alzan la voz cuando están emocionados. Por un lado, esto está en su naturaleza; por otro, 30 años de investigación con numerosos reveses los han vuelto cautelosos. Pero ambos están tan convencidos de que estamos al comienzo de una nueva era en la medicina contra el cáncer que construirán junto a la sede de la empresa la primera planta de producción de medicamentos personalizados contra el cáncer por cientos de millones de euros. Sin que se apruebe ni una sola terapia contra el cáncer de Biontech. La estructura ya está colocada y la planta piloto debería estar lista para funcionar en 2026. Luego comenzará la producción del fármaco, probablemente el BNT122, contra el cáncer de colon y de páncreas. Şahin tiene pocas dudas de que las primeras vacunas contra el cáncer y terapias combinadas superarán todos los ensayos clínicos: «Queremos tener una gran cartera de terapias contra el cáncer en el mercado para 2030». Valeska Schilling debería garantizar que Biontech tenga suficiente capacidad de producción para entonces. El biólogo ya dirigió la producción de una fábrica farmacéutica para la empresa farmacéutica Novartis y rápidamente instaló la producción de vacunas Covid de Biontech en Marburg. Schilling espera poder producir pronto a gran escala medicamentos contra el cáncer con la misma rapidez: «Ahora podemos utilizar lo que hemos aprendido en la producción de la vacuna de ARNm contra la COVID-19 para terapias individuales contra el cáncer».
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